尼罗河巨蜥可能是非洲最大的蜥蜴，尽管一个已被认定为物种的亚种（现为华丽巨蜥，Varanus ornata）体型也相当甚至更大。幼蜥体长约30厘米，体重约26克，而成体体长可达2,4米，体格健壮有力。锋利的爪子和强壮的肌肉使它们能够轻松攀爬树木。深而结实的头骨、钝而锋利的后牙以及拱形的下颚，使尼罗河巨蜥能够轻松捕食软体动物等硬壳猎物。它们坚韧的皮肤上覆盖着珠状鳞片。它们的鼻孔呈圆形，位置略微靠近鼻尖。
吻部尖锐。趾部强壮且长度适中。尼罗河巨蜥的尾巴侧扁，背部有一条隆起的脊，尾部有一个很低的双锯齿状脊。

尼罗河巨蜥通常独居，仅在交配季节之外偶尔会有同类互动。不活动时，它们会栖息在河岸植被、树木、原木和岩石上，通常选择较为显眼的位置。在南非较寒冷的地区，它们会在大型缝隙或洞穴中冬眠。行走和觅食时，这种巨蜥会将身体抬离地面，并利用其长而分叉的舌头来探测潜在的食物来源。
尼罗河巨蜥通常十分谨慎，如果有人靠近，它们要么会逃跑，要么会跃入水中，而且往往是从相当高的地方跳下。它们是游泳健将。如果被逼到角落并受到威胁，它们会拱起背部，四肢完全伸展，发出嘶嘶声，同时膨胀身体并左右摆动尾巴。尾巴的摆动可能会造成疼痛的伤口。作为最后的手段，被逼到角落的尼罗河巨蜥会咬人，并从泄殖腔中喷出一种难闻的麝香，以阻止攻击或摆脱追捕者。