Нильские вараны, возможно, являются самыми крупными ящерицами в Африке, хотя бывший подвид, теперь признанный видом Varanus ornata, может быть таким же или даже крупнее. Детеныши достигают около 30 см в длину и весят около 26 г, но взрослые особи могут вырастать до 2,4 м в длину и обладают впечатляюще мощным телосложением. Острые когти и сильные мускулистые ноги позволяют им легко лазить по деревьям. Глубокий, крепкий череп, тупые, дробящие задние зубы и изогнутая нижняя челюсть облегчают нильским варанам поедание добычи с твердым панцирем, такой как моллюски. Их жесткая кожа покрыта чешуйками, похожими на бусинки. У них округлые ноздри, расположенные немного ближе к передней части носа.
Морда острая. Пальцы сильные и умеренно длинные. Хвост нильского варана сжат с боков, имеет спинной киль и очень низкий двойной зазубренный гребень.

Нильские вараны, как правило, ведут одиночный образ жизни, с редкими внутривидовыми взаимодействиями вне брачного сезона. В периоды покоя они отдыхают на прибрежной растительности, деревьях, бревнах и камнях, часто занимая видные позиции. В более холодных регионах Южной Африки они впадают в спячку в больших расщелинах или норах. При передвижении и поиске пищи этот варан держит тело высоко над землей и использует свой длинный раздвоенный язык для обнаружения потенциальных источников пищи.
Нильские вараны обычно осторожны и, если к ним приблизиться, либо убегают, либо прыгают в воду, часто с большой высоты. Они хорошо плавают. Если их загнать в угол и угрожать им, они выгибают спину и полностью вытягиваются на лапы, шипя, раздувая тело и махая хвостом в стороны. Движения хвоста могут нанести болезненные раны. В крайнем случае, загнанный в угол нильский варан может укусить и выпустить из клоаки зловонный мускус, чтобы отпугнуть нападающего или сбить с толку преследователя.