Os varanos-do-nilo podem ser os maiores lagartos da África, embora uma antiga subespécie, agora reconhecida como Varanus ornata, possa ser tão grande ou até maior. Os filhotes têm cerca de 30 cm de comprimento e pesam em torno de 26 g, mas os adultos podem atingir 2,4 m de comprimento e possuem um físico impressionantemente poderoso. Garras afiadas e pernas fortes e musculosas facilitam a escalada em árvores. Um crânio profundo e robusto, dentes posteriores rombos e capazes de esmagar, e uma mandíbula inferior arqueada facilitam a alimentação de presas com casca dura, como moluscos. Sua pele resistente é coberta por escamas semelhantes a contas. Eles têm narinas arredondadas, posicionadas ligeiramente mais próximas da frente do nariz.
O focinho é pontiagudo. Os dedos são fortes e moderadamente longos. A cauda do varano-do-nilo é lateralmente comprimida, com uma quilha dorsal e uma crista dupla serrilhada muito baixa.

Os varanos-do-nilo são geralmente solitários, com interações intraespecíficas ocasionais fora da época de acasalamento. Quando inativos, repousam na vegetação ribeirinha, em árvores, troncos e rochas, frequentemente em locais de destaque. Nas regiões mais frias da África do Sul, hibernam em grandes fendas ou tocas. Ao caminhar e procurar alimento, este varano mantém o corpo bem erguido do solo e usa sua longa língua bifurcada para detectar possíveis fontes de alimento.
Os varanos-do-nilo são geralmente cautelosos e, se abordados, fogem ou saltam para a água, muitas vezes de uma altura considerável. São bons nadadores. Se encurralados e ameaçados, arqueiam as costas e esticam-se completamente sobre as patas, sibilando enquanto inflavam o corpo e agitavam a cauda lateralmente. O movimento da cauda pode causar ferimentos dolorosos. Como último recurso, um varano-do-nilo encurralado morde e expele um almíscar de odor fétido pela cloaca para deter um ataque ou despistar um perseguidor.