Warany nilowe mogą być największymi jaszczurkami w Afryce, choć dawny podgatunek, obecnie znany jako Varanus ornata, może być równie duży, a nawet większy. Młode osobniki mierzą około 30 cm długości i ważą około 26 g, ale dorosłe osobniki mogą dorastać do 2,4 m i imponować imponującą, potężną sylwetką. Ostre pazury i silne, muskularne nogi ułatwiają wspinanie się na drzewa. Głęboka, masywna czaszka, tępe, miażdżące tylne zęby i wysklepiona żuchwa ułatwiają waranom nilowym zjadanie twardych ofiar, takich jak mięczaki. Ich twarda skóra pokryta jest łuskami przypominającymi koraliki. Mają zaokrąglone nozdrza, które są umieszczone nieco bliżej przedniej części nosa.
Pysk jest ostry. Palce są mocne i umiarkowanie długie. Ogon warana nilowego jest bocznie spłaszczony, z grzbietowym kilem i bardzo niskim, podwójnie ząbkowanym grzebieniem.

Warany nilowe są zazwyczaj samotnikami, z okazjonalnymi interakcjami wewnątrzgatunkowymi poza sezonem godowym. W stanie spoczynku odpoczywają na roślinności nadbrzeżnej, drzewach, kłodach i skałach, często w widocznym miejscu. W chłodniejszych regionach Afryki Południowej hibernują w dużych szczelinach lub norach. Podczas chodzenia i żerowania waran utrzymuje ciało wysoko uniesione nad ziemią i używa długiego, rozwidlonego języka do wykrywania potencjalnych źródeł pożywienia.
Warany nilowe są zazwyczaj ostrożne i, gdy się do nich zbliży, uciekają lub skaczą do wody, często ze znacznej wysokości. Są dobrymi pływakami. Zaskoczone i zagrożone, wyginają grzbiety i wyciągają się na nogach, sycząc, nadymając ciała i machając ogonami na boki. Ruch ogona może powodować bolesne rany. W ostateczności, zaatakowany waran nilowy ugryzie i wyrzuci z kloaki cuchnący zapach piżma, aby odstraszyć napastnika lub zmylić prześladowcę.