Nijlvaranen zijn mogelijk de grootste hagedissen van Afrika, hoewel een voormalige ondersoort, nu erkend als de soort Varanus ornata, net zo groot of zelfs groter kan worden. Pasgeboren dieren zijn ongeveer 30 cm lang en wegen zo'n 26 gram, maar volwassen exemplaren kunnen een lengte van 2,4 meter bereiken en hebben een indrukwekkend krachtig lichaam. Scherpe klauwen en sterke, gespierde poten maken het klimmen in bomen gemakkelijk. Een diepe, robuuste schedel, stompe, verpletterende kiezen en een gebogen onderkaak maken het voor Nijlvaranen gemakkelijk om prooien met een harde schaal, zoals weekdieren, te eten. Hun taaie huid is bedekt met parelachtige schubben. Ze hebben ronde neusgaten die iets dichter bij de voorkant van hun neus zitten.
De snuit is spits. De tenen zijn sterk en matig lang. De staart van de Nijlvaraan is zijdelings afgeplat met een rugkiel en een zeer lage, dubbel gekartelde kam.

Nijlvaranen leven over het algemeen solitair, met af en toe interacties met soortgenoten buiten het paarseizoen. Wanneer ze niet actief zijn, rusten ze op oevervegetatie, bomen, boomstammen en rotsen, vaak op een prominente plek. In de koudere streken van Zuid-Afrika overwinteren ze in grote spleten of holen. Tijdens het lopen en foerageren houdt deze varaan zijn lichaam hoog boven de grond en gebruikt hij zijn lange, gevorkte tong om potentiële voedselbronnen te detecteren.
Nijlvaranen zijn doorgaans voorzichtig en zullen, als ze benaderd worden, vluchten of in het water springen, vaak van een aanzienlijke hoogte. Ze zijn goede zwemmers. Als ze in het nauw gedreven en bedreigd worden, krommen ze hun rug en strekken ze zich volledig uit op hun poten, terwijl ze sissend hun lichaam opblazen en met hun staart zijwaarts slaan. De staartbeweging kan pijnlijke wonden veroorzaken. Als laatste redmiddel zal een in het nauw gedreven Nijlvaraan bijten en een stinkende muskusvloeistof uit zijn cloaca spuiten om een ​​aanval af te schrikken of een achtervolger te verjagen.