ナイルオオトカゲはアフリカ最大のトカゲであると考えられているが、かつて亜種とされていたものの、現在はVaranus ornataという種として認識されている個体は、ナイルオオトカゲと同等かそれ以上の大きさになることもある。孵化したばかりの幼体は体長約30cm、体重約26gだが、成体は体長2,4mにも達し、非常に力強い体格をしている。鋭い爪と丈夫で筋肉質な脚のおかげで、木登りは容易である。深く頑丈な頭蓋骨、鈍い奥歯、弓状の下顎のおかげで、ナイルオオトカゲは軟体動物などの硬い殻を持つ獲物を容易に食べることができる。丈夫な皮膚はビーズ状の鱗で覆われている。丸い鼻孔は、鼻の先端に近い位置にある。
吻は鋭い。趾は丈夫で適度な長さである。ナイルオオトカゲの尾は側方に扁平で、背側に隆起があり、非常に低い二重鋸歯状の稜線がある。

ナイルオオトカゲは一般的に単独で行動し、繁殖期以外には時折同種間で交流が見られる。活動していない時は、河畔の植生、樹木、倒木、岩などの上で休息し、しばしば目立つ場所に陣取る。南アフリカの寒冷地では、大きな岩の割れ目や巣穴で冬眠する。歩行や採餌の際には、体を地面から十分に持ち上げ、長く二股に分かれた舌を使って潜在的な食料源を探知する。
ナイルオオトカゲは通常警戒心が強く、近づくと逃げるか、かなりの高さから水中に飛び込みます。泳ぎが得意です。追い詰められて脅威を感じると、背中を弓なりに反らせて両足で体を伸ばし、シューシューと音を立てながら体を膨らませ、尾を左右に振り回します。この尾の動きは痛みを伴う傷の原因となります。最後の手段として、追い詰められたナイルオオトカゲは噛みつき、総排出腔から悪臭を放つ麝香を噴射して攻撃を阻止したり、追跡者を振り払ったりします。