I varani del Nilo potrebbero essere le lucertole più grandi dell'Africa, sebbene una sottospecie precedentemente riconosciuta come Varanus ornata possa raggiungere dimensioni pari o superiori. I piccoli sono lunghi circa 30 cm e pesano circa 26 g, ma gli adulti possono crescere fino a 2,4 m di lunghezza e possiedono una corporatura incredibilmente possente. Artigli affilati e zampe forti e muscolose facilitano l'arrampicata sugli alberi. Un cranio profondo e robusto, denti posteriori smussati e adatti a frantumare, e una mandibola arcuata permettono ai varani del Nilo di nutrirsi agevolmente di prede dal guscio duro come i molluschi. La loro pelle coriacea è ricoperta di squame simili a perline. Hanno narici arrotondate posizionate leggermente più vicine alla parte anteriore del naso.
Il muso è appuntito. Le dita sono forti e di lunghezza moderata. La coda del varano del Nilo è compressa lateralmente, con una carena dorsale e una cresta doppiamente seghettata molto bassa.

I varani del Nilo sono generalmente solitari, con occasionali interazioni intraspecifiche al di fuori della stagione degli amori. Quando sono inattivi, si riposano sulla vegetazione ripariale, sugli alberi, sui tronchi e sulle rocce, spesso in posizioni ben visibili. Nelle regioni più fredde del Sudafrica, vanno in letargo in ampie fessure o tane. Quando camminano e cercano cibo, questi varani mantengono il corpo ben sollevato da terra e usano la loro lunga lingua biforcuta per individuare potenziali fonti di cibo.
I varani del Nilo sono generalmente cauti e, se avvicinati, fuggono o si tuffano in acqua, spesso da un'altezza considerevole. Sono ottimi nuotatori. Se messi alle strette e minacciati, inarcano la schiena e si distendono completamente sulle zampe, sibilando mentre gonfiano il corpo e agitano la coda lateralmente. Il movimento della coda può causare ferite dolorose. Come ultima risorsa, un varano del Nilo messo alle strette può mordere ed espellere un muschio maleodorante dalla cloaca per scoraggiare un attacco o depistare un inseguitore.