Le varan du Nil est peut-être le plus grand lézard d'Afrique, bien qu'une ancienne sous-espèce, désormais reconnue comme l'espèce Varanus ornata, puisse être tout aussi grande, voire plus. Les nouveau-nés mesurent environ 30 cm et pèsent environ 26 g, mais les adultes peuvent atteindre 2,4 m de long et possèdent un physique impressionnant de puissance. Leurs griffes acérées et leurs pattes fortes et musclées leur permettent de grimper facilement aux arbres. Un crâne profond et robuste, des molaires émoussées et broyeuses, et une mâchoire inférieure arquée facilitent la consommation de proies à coquille dure comme les mollusques. Leur peau résistante est recouverte d'écailles perlées. Leurs narines arrondies sont légèrement plus proches de l'avant de leur nez.
Le museau est pointu. Les doigts sont robustes et de longueur moyenne. La queue du varan du Nil est comprimée latéralement, avec une carène dorsale et une crête doublement dentelée très basse.

Le varan du Nil est généralement solitaire, avec des interactions intraspécifiques occasionnelles en dehors de la période de reproduction. Au repos, il se prélasse sur la végétation riveraine, les arbres, les troncs et les rochers, souvent en position dominante. Dans les régions plus froides d'Afrique du Sud, il hiberne dans de grandes crevasses ou des terriers. Lorsqu'il marche ou cherche sa nourriture, ce varan maintient son corps bien au-dessus du sol et utilise sa longue langue fourchue pour détecter les sources de nourriture potentielles.
Les varans du Nil sont généralement prudents et, s'ils sont approchés, ils fuient ou plongent dans l'eau, souvent d'une hauteur considérable. Ce sont d'excellents nageurs. Acculés et menacés, ils arquent le dos et s'étirent de tout leur long sur leurs pattes, en sifflant, en gonflant leur corps et en agitant leur queue latéralement. Ce mouvement de queue peut infliger des blessures douloureuses. En dernier recours, un varan du Nil acculé mord et expulse un musc nauséabond de son cloaque pour dissuader une attaque ou semer un poursuivant.