Нилските варани може би са най-големите гущери в Африка, въпреки че бивш подвид, сега признат като вид Varanus ornata, може да бъде също толкова голям или по-голям. Новоизлюпените са с дължина около 30 см и тежат около 26 г, но възрастните могат да достигнат дължина от 2,4 м и да имат впечатляващо мощно телосложение. Острите нокти и силните, мускулести крака улесняват катеренето по дърветата. Дълбок, здрав череп, тъпи, смачкващи задни зъби и извита долна челюст улесняват нилските варани да ядат плячка с твърда черупка, като например мекотели. Здравата им кожа е покрита с люспи, подобни на мъниста. Те имат заоблени ноздри, които са разположени малко по-близо до предната част на носа им.
Муцуната е остра. Пръстите на краката са силни и умерено дълги. Опашката на нилския варан е странично компресирана с гръбначен кил и много нисък двойно назъбен гребен.

Нилските варани обикновено са самотни, с от време на време вътрешновидови взаимодействия извън брачния сезон. Когато са неактивни, те почиват върху крайречна растителност, дървета, трупи и скали, често на видно място. В по-студените райони на Южна Африка те зимуват в големи пукнатини или дупки. Когато ходят и търсят храна, този варан държи тялото си добре повдигнато от земята и използва дългия си, раздвоен език, за да открива потенциални източници на храна.
Нилските варани обикновено са предпазливи и ако бъдат приближени, или ще избягат, или ще скочат във водата, често от значителна височина. Те са добри плувци. Ако бъдат притиснати в ъгъла и заплашени, те извиват гръб и се изпъват напълно на краката си, съскайки, докато надуват телата си и размахват опашките си настрани. Движението на опашката може да причини болезнени рани. В краен случай, притиснатият в ъгъла нилски варан ще ухапе и ще изхвърли зловонно миришещ мускус от клоаката си, за да възпре атака или да отблъсне преследвач.