Los Varanos del Nilo pueden ser los lagartos más grandes de África, aunque una subespecie anterior, ahora reconocida como la especie Varanus ornata , puede ser tan grande o más. Las crías miden unos 30 cm de largo y pesan unos 26 g, pero los adultos pueden crecer hasta longitudes de 2,4 m y tienen un físico impresionantemente poderoso. Las garras afiladas y las patas fuertes y musculosas les facilitan trepar a los árboles. Un cráneo profundo y robusto, dientes posteriores romos y aplastantes, y una mandíbula inferior arqueada hacen que sea fácil para los monitores del Nilo comer presas de caparazón duro como los moluscos. La piel dura está cubierta por escamas similares a cuentas. Tienen fosas nasales redondeadas que se encuentran ligeramente más cerca del
ojo que del hocico. Los dedos son fuertes y moderadamente largos. La cola de los Varanos del Nilo está comprimida lateralmente con una quilla dorsal y una cresta dentada doble muy baja.

Los varanos del Nilo suelen ser solitarios, con interacciones intraespecíficas ocasionales fuera de la época de apareamiento. Cuando están inactivos, descansan sobre la vegetación ribereña, árboles, troncos y rocas, a menudo en una posición prominente. En las zonas más frías de Sudáfrica, hibernan en grandes grietas o madrigueras. Al caminar y buscar alimento, este varano mantiene el cuerpo bien separado del suelo y utiliza su larga lengua bífida para detectar posibles fuentes de
alimento. Los varanos del Nilo suelen ser cautelosos y, si alguien se acerca, huyen o saltan al agua, a menudo desde una altura considerable. Son buenos nadadores. Si se sienten acorralados y amenazados, arquean el lomo y se estiran completamente sobre las patas, silbando mientras inflan el cuerpo y agitan la cola lateralmente. El movimiento de la cola puede causar heridas dolorosas. Como último recurso, un varano del Nilo acorralado morderá y expulsará un almizcle maloliente de la cloaca para disuadir un ataque o despistar a un perseguidor.